促卵泡刺激素及其受體介導的類風濕關(guān)節(jié)炎免疫細胞活化及機制研究
類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病表現(xiàn)出明顯的性別和年齡特征,，女性好發(fā),，發(fā)病高峰年齡為40-60歲，與絕經(jīng)期年齡吻合,，圍絕經(jīng)期體內(nèi)性激素的變化可能和疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),。促卵泡刺激素（FSH）是一種糖蛋白類激素，由垂體前葉嗜堿性粒細胞分泌,，在圍絕經(jīng)期雌激素不變時就明顯升高,。近年來，研究發(fā)現(xiàn)FSH除經(jīng)典的生殖調(diào)節(jié)作用外,，還被證明還參與調(diào)節(jié)骨量及脂質(zhì)代謝，介導絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松,、肥胖,、血脂異常及動脈粥樣硬化等多種老年相關(guān)性疾病。免疫紊亂是RA發(fā)病的重要機制,，關(guān)節(jié)滑膜局部多種免疫細胞浸潤,，炎癥因子的分泌及自身抗體的產(chǎn)生共同作用導致關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥和骨破壞。山西醫(yī)科大學第三臨床醫(yī)學院白求恩醫(yī)院張莉蕓教授課題組長期從事類風濕關(guān)節(jié)炎免疫紊亂的發(fā)病機制和干細胞治療對免疫細胞影響的研究,。
鑒于FSH越來越多性腺外作用的闡明,，本研究通過文獻計量學方法分析出靶向FSH治療老年相關(guān)的骨質(zhì)疏松、肥胖和阿爾茨海默病是該領(lǐng)域的前沿課題,，但針對免疫系統(tǒng)的影響鮮有研究,。課題組比較了RA患者和健康對照的性激素水平，發(fā)現(xiàn)RA患者的FSH水平明顯高于健康對照,，并與RA的疾病活動度呈正相關(guān),，且絕經(jīng)年齡與發(fā)病年齡呈明顯正相關(guān)，說明卵巢衰竭是RA發(fā)病的一個重要危險因素,。目前Anti-müllerian激素（AMH）是評估卵巢儲備功能的可靠標志物,，該課題組的一項meta分析研究也顯示RA患者的AMH水平顯著降低，且與DMARDs治療無關(guān)（Int Arch Allergy Immunol. 2022;183(4):462-469）,。此外,，課題組研究發(fā)現(xiàn)RA患者及健康成人的外周血各類白細胞上均有FSHR的表達（圖1）,。
圖1：RA患者及健康對照FSH水平及外周血細胞FSHR表達的水平
基于以上基礎(chǔ)，課題組又研究了FSH是否通過影響免疫細胞進而介導RA的發(fā)生發(fā)展,。選取24只8周齡的DBA/1J雌性小鼠,，構(gòu)建去卵巢模型后，隨機分為四組,，給予不同干預(yù)后分別為FSH組,、雙側(cè)去卵巢（OVX）組、促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）組和假手術(shù)（Sham）組,，之后再誘導為膠原誘導性關(guān)節(jié)炎（CIA）模型,。FSH影響CIA小鼠疾病的進展，抑制FSH分泌可以減輕CIA小鼠踝關(guān)節(jié)的骨破壞程度及炎細胞浸潤程度,，延緩疾病的進展,。FSH通過促進淋巴細胞的增殖參與類風濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展(圖2)。進一步的脾臟轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)果顯示FSH可能通過調(diào)控免疫反應(yīng)的正向調(diào)節(jié),、白細胞介導的免疫反應(yīng),、補體激活及吞噬作用、細胞黏附,、生長發(fā)育,、CD4+T細胞增殖及B細胞激活等生物學過程的基因表達來影響CIA小鼠脾臟細胞的功能，參與炎癥反應(yīng),；這些基因主要富集于Wnt信號通路,、Hippo信號通路、調(diào)控干細胞多能性,、TNF信號通路,、碳水化合物消化吸收和細胞因子受體相互作用的信號通路。因此,，該研究有望為RA的預(yù)防和治療提供新的思路和靶點,。
圖2.各組小鼠不同時期的臨床表現(xiàn)及外周血白細胞的變化
圖3 OVX組和GnRHa組CIA小鼠脾臟轉(zhuǎn)錄組測序差異基因的GO和KEGG分析
該工作的臨床研究部分以“High Follicle-Stimulating Hormone Level Associated With Risk of Rheumatoid Arthritis and Disease Activity”為題，在線發(fā)表在Front Endocrinol雜志上（Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Apr 22;13:862849）,，這項研究的第一作者是山西醫(yī)科大學2019級的博士生張鮮惠,，通訊作者是山西白求恩醫(yī)院風濕免疫科張莉蕓教授。該研究得到山西省科技廳基礎(chǔ)研究項目“促卵泡刺激素及其受體介導類風濕關(guān)節(jié)炎T淋巴細胞分化的機制研究（202103021223448）”資助,。
