第二臨床醫(yī)學院衛(wèi)小春課題組發(fā)現(xiàn)鋅指蛋白521通過細胞核內(nèi)HDAC4延緩膝骨關節(jié)炎
骨關節(jié)炎是一種以軟骨平衡紊亂為特征的全關節(jié)疾病，可造成關節(jié)的炎癥發(fā)生和退化，導致慢性疼痛和功能障礙。目前對骨關節(jié)炎的發(fā)病機制和進展的病理機制了解甚少，尚無有效的疾病預防及治療方法。隨著人口的逐漸老齡化，骨關節(jié)炎患者數(shù)量增加，臨床治療中對有效藥物治療的需求更加迫切。
鋅指蛋白521（Zinc finger protein 521，Zfp521）是一個轉(zhuǎn)錄共調(diào)節(jié)因子。它含有30個Kruppel樣C2H2鋅指結(jié)構(gòu)，可通過抑制矮小相關轉(zhuǎn)錄因子-2（runt-related transcription factor-2，Runx2）的活性，進而防止軟骨細胞在骨形成中的肥大分化。肥大分化作為骨關節(jié)炎進展的標志之一，Zfp521在發(fā)育中的肥大化抑制作用提示其可能在軟骨細胞外穩(wěn)態(tài)中具有重要調(diào)控作用。但Zfp521能否在骨關節(jié)環(huán)境中維持肥大化抑制，從而延緩疾病進展仍然未知。
山西醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院衛(wèi)小春課題組在2019-2022年對鋅指蛋白521對延緩膝骨關節(jié)炎中軟骨退變的作用進行了研究。以題為“Zinc finger protein 521 attenuates osteoarthritis via the histone deacetylases 4 in the nucleus”的研究論文被Bioengineered雜志錄用。本研究中，研究人員構(gòu)建Zfp521腺病毒，利用蛋白組學技術，分析Zfp521與軟骨細胞的增殖、凋亡及細胞外基質(zhì)代
謝通路相關，并通過細胞實驗及動物實驗進行了相關驗證。動物實驗中采用小動物X線、熒光分子斷層掃描、步態(tài)分析系統(tǒng)及生物納米壓痕儀結(jié)合形態(tài)學實驗，多層次的對Zfp521的大鼠膝骨關節(jié)的治療效果進行評估。
圖1. 蛋白組學提示Zfp521與軟骨細胞增殖、凋亡及細胞外基質(zhì)相關蛋白的變化有關。
課題組進一步對Zfp521治療作用的分子機制進行了探究。通過蛋白組學的KEGG路分析結(jié)合既往研究，Zfp521過表達后磷酸化水平降低，HDAC4由細胞漿進入細胞核。該結(jié)果提示HDAC4核轉(zhuǎn)位的過程可能和Zfp521的療效密切相關，研究人員通過共感染Zfp521及HDAC4,通過活細胞工作站及
Western Blotting實驗證實了該猜想。此研究揭示了Zfp521在膝骨關節(jié)炎中延緩疾病進程中的重要作用，為臨床治療骨關節(jié)炎提供了潛在的治療藥物。
圖2. 熒光分子斷層掃描活體水平證實Zfp521有效降低大鼠膝關節(jié)炎癥水平。
該論文第一作者為黃凌岸，通訊作者為衛(wèi)小春。該研究受國家自然科學基金區(qū)域聯(lián)合重點資助項目（U21A20353）、國家自然科學基金面上項目（82172503）及山西省自然科學基金面上項目(201901D111371)的資助。
圖3. Zfp521治療膝骨關節(jié)炎的分子機制示意圖
