<一>實驗動物遺傳學(xué)概念

實驗動物遺傳是本學(xué)科的重要內(nèi)容,，它主要是揭示并按需要改變和維持實驗動物特定的遺傳結(jié)構(gòu),，從而減少或避免遺傳因素對實驗結(jié)果的干擾，甚至通過改變實驗動物的遺傳結(jié)構(gòu)，使某些特定實驗?zāi)茼樌_展,。要求實驗動物來源清楚，遺傳背景明確,。很多生命科學(xué)的研究,，要求實驗動物的遺傳結(jié)構(gòu)有較高的同一性、穩(wěn)定性和純合度,。這就提出了實驗動物的遺傳質(zhì)量和監(jiān)測的問題,。目前，實驗動物就其遺傳結(jié)構(gòu),、同一性和純合度等方面,，已培育出眾多不同品種和品系的動物，如近交系,、突變系,、封閉群等等。上世紀(jì)50年代,，學(xué)術(shù)界確認(rèn)了實驗動物遺傳的基因型,、表現(xiàn)型和演出型的關(guān)系模式（圖）。

動物的基因型（染色體,、基因,、DNA及其構(gòu)象）在發(fā)育環(huán)境的作用下，產(chǎn)生某種表現(xiàn)型（蛋白質(zhì),、新陳代謝特征和動物形態(tài)）,，在周圍（生活）環(huán)境的作用下，則導(dǎo)致不同的演出型（即生物反應(yīng)現(xiàn)象)的產(chǎn)生,。

現(xiàn)在我們可見的各種實驗動物的生物學(xué)特性,，只是它們遺傳演出型的表現(xiàn)。要獲得穩(wěn)定的,、可重復(fù)的演出型,，應(yīng)對動物自身（遺傳繁育、性別,、年齡等）和環(huán)境條件（氣候,、理化因子、營養(yǎng)和微生物等）加以控制并經(jīng)常監(jiān)測,。人們通過這些控制和監(jiān)測,，培育出遺傳結(jié)構(gòu)（即從基因型到演出型）符合各種實驗研究需要的實驗動物，并用遺傳控制和監(jiān)測的手段予以維持,，使實驗動物具有較高的遺傳質(zhì)量,，從而保證動物實驗的準(zhǔn)確性和科學(xué)性。

<二>近交系動物

近交系的培育及其特點

實驗動物在兄妹交配20代以上,又可以追溯到一對共同親代的,，有時也可以親子交配,并需與年輕一方的親代交配,，而形成的品系,，一般稱之為近交系。目前,，主要是在大鼠和小鼠中育成近交系的品系,。

近交系動物主要有如下的特點：

基因純合性，在一個近交系內(nèi)的所有動物的基因位點都應(yīng)當(dāng)是純合子,，在本品系內(nèi)任何個體交配的后代也應(yīng)當(dāng)是純合子,，即基因型一致，遺傳特性相同,。從理論上說,，這些動物是不應(yīng)有暗藏的隱性基因的，用近交系動物做實驗時,，不會因為隱性基因的暴露而影響實驗結(jié)果的一致性,。

遺傳物質(zhì)同源性，是指同一個近交系中的所有個體在遺傳上是同源的,，可追溯到一對共同的祖先,。同一品系內(nèi)的個體間的皮膚或腫瘤移植不會被當(dāng)作異己來排斥，各個體間的基因位點,，及位點的分型是完全一致的,。

表現(xiàn)型的一致性，由于上述的特點,，近交系動物任何可遺傳的體征都應(yīng)是一致的,，如生理、生化以及組織學(xué),、形態(tài)學(xué)上的特征（毛色,、體重等），甚至行為的類型都趨于一致,。如果說，在個體間有時會出現(xiàn)一些差異,，也只可能是后天環(huán)境不同一而造成的,。這一特點保證了動物實驗數(shù)據(jù)在統(tǒng)計學(xué)上的意義。

遺傳穩(wěn)定性和反應(yīng)敏感性,，近交系是由近親交配20代以上育成的,，遺傳性是穩(wěn)定的。近交系被確認(rèn)后,，只要堅持近交,，并不斷監(jiān)測，基因變異的機率是很低的,。由于近交系動物的遺傳是高度純合的,，對外部各種因素（包括試驗因子）的影響,，反應(yīng)高度敏感。這類動物有如高精密度的天平,，外界微小的變化,，天平就會擺動。

遺傳特征的可辯別性,，在同一近交系中,，不應(yīng)存在遺傳多態(tài)現(xiàn)象。在絕大多數(shù)近交系中主要的遺傳位點已有了分型,，通過遺傳檢測可以對動物的品系進行辯認(rèn),，有利于對品系遺傳純合性的維持。

此外,，各個近交系都有各自的遺傳獨特性,，并且各種近交系在各國實驗室已被廣泛地采用。因而,，可以根據(jù)實驗的需要,，利有它們各自獨特的遺傳特性，實驗動物結(jié)果也可以類比和交流,。

近交系的類型和命名

近交系育成后,，由于機率很低的基因突變、環(huán)境因素的改變,，或由人工有目的的培育,，可形成近交系中的亞系和支系。為了建立各種人類疾病的動物模型,，為了適應(yīng)各種科學(xué)實驗的特殊需要,，人們用近交系的培育方法，培育出特殊類型的近交品系,。

目前,，已育成有眾多特殊類型的近交系：

同源近交系，目前有兩種,，一是具有特定突變基因的動物,，與一已知近交系反復(fù)交配數(shù)代，除突變基因外,，其他的基因組成與已知近交系相同,，稱之為同源突變近交系;二是將某一特定基因?qū)肽骋唤幌抵校龑?dǎo)入的基因外,，其他基因組成與該近交系相同,，稱之為同源導(dǎo)入近交系。

分離或重組近交系，由兩個無親緣的近交系動物交配,，后代進行親子交配,，使基因群可能出現(xiàn)分離或重組，前者稱為分離近交系,，后者稱為重組近交系,。

遺傳工程產(chǎn)生的新型品系，使用細(xì)胞嵌合技術(shù),，雌核發(fā)育技術(shù)等遺傳工程技術(shù),，可以培育出一些有特殊用途的新型品系。如使兩個不同近交系的早期胚胎粘合,，形成嵌合胚胎,，經(jīng)胚胎移植產(chǎn)出后代，稱為嵌合體小鼠,。又如,，用兩個不同的近交系交配，產(chǎn)出的早期受精卵,，取出雄性原核,，使雌性原核加倍為二倍體，然后用胚胎移植技術(shù)產(chǎn)出后代,。被稱為單親純合雙倍體動物,，具有母本的純合性狀。

近交系的命名國際上已經(jīng)規(guī)范,，是根據(jù)動物的來源,、培育經(jīng)過等，以字母和數(shù)字來表示,。品系的名稱用大寫英文字母表示并列在前邊,，也有用數(shù)字作品系代碼。如：A,、CBA,、C3H或615、129等,。品系名稱后有/的,，表示是這一品系的亞系，一般在/后標(biāo)有亞系的代碼,、育成人或機構(gòu)的縮寫，如,，A/N,、A/He等。有些還標(biāo)上培育的方法，如,，代乳（f),卵移植（e)等,。DBA/1fLACA/Lac，DBA為該近交系的名稱,，1為亞系代碼,，f表示代乳，LACA是代乳母鼠的品系名稱,，Lacd是培育單位---英國實驗動物中心,。

近交系的應(yīng)用

由于近交系具有良好的、適合實驗要求的遺傳特性,，被用在眾多的實驗領(lǐng)域,，而且可減少每批次實驗的動物用量，容易獲得有統(tǒng)計學(xué)意義的實驗數(shù)據(jù),。它們是胚胎學(xué),、生理學(xué)、遺傳學(xué)研究的理想材料,，也用于藥效試驗,、安全評價等的動物實驗。進行組織或腫瘤移植實驗時,，制作某些有遺傳因素的人類疾病的動物模型時,，近交系是必不可少的材料。

<三>封閉群動物

封閉群動物的培育

在不從外部引入新血緣的條件下,，以非近親交配的方式,，至少連續(xù)繁殖4代以上的一個種群動物，可稱之為封閉群動物,。如,，昆明小鼠、SD大鼠等,。培育封閉群實驗動物的關(guān)鍵是至少5年內(nèi)不從外部引入任何新的基因,，同時群體內(nèi)作隨機交配，不讓群體內(nèi)原有基因丟失,，以保持群體內(nèi)的一定雜合性,，同時使群體的遺傳性相對穩(wěn)定。

封閉群動物個體間差異的大小,，取決于祖代的來源,。若來源于近交系的繁殖群，但群內(nèi)不按兄妹近親交配,，而用隨機交配的方式保種并繁殖生產(chǎn);另一類是來源于非近交系動物群體,，前者個體間差異小，后者差異大。

由于封閉群動物培育,，長期不引入新的血緣,，雖然群內(nèi)作隨機交配繁殖，但“近親系數(shù)”仍會逐漸上升,，為了防止“近親系數(shù)”上升過快,，要求群體數(shù)量不能過小，國際實驗動物科學(xué)委員會規(guī)定,，封閉群動物每代的“近交系數(shù)”遞增不能超過1%,，要求群體內(nèi)具有生殖力的所有個體都能自由參與交配繁殖，符合有效群體的要求,。

特點及其應(yīng)用

封閉群動物在遺傳上具有一定的雜合性,，因而這類動物繁殖力高，適應(yīng)能力強,，保種及繁殖生產(chǎn)的成本較低,，應(yīng)用范圍廣。與近交系相比,，封閉群動物的個體在遺傳上仍存在相當(dāng)?shù)牟町?，因此實驗的可重?fù)性，及反應(yīng)的一致性就不如近交系動物,。但是,，封閉群動物在實驗中，卻有比近交系更接近自然種群反應(yīng)的特點,。所以在實際中,，封閉群動物被廣泛地應(yīng)用于教學(xué)、預(yù)實驗,、一般的藥物初篩,、以及毒性、安全性評價試驗之中,。

<四>突變系動物

由自然突變,，或經(jīng)人工誘導(dǎo)，使動物正常染色體上的基因發(fā)生突變,，動物表現(xiàn)出某種遺傳缺陷,，或某種特異的遺傳性狀的動物被稱為突變系動物。如,，裸鼠,、糖尿病大鼠等。

在細(xì)胞學(xué)上可見的染色體數(shù)目或形態(tài)發(fā)生改變的,，稱為染色體畸變;另一種是在細(xì)胞學(xué)上觀察不到的基因突變或點突變,。在習(xí)慣上,，突變系動物主要是指發(fā)生后一種的變異的動物。遺傳物質(zhì)發(fā)生突變,，主要有如下幾種情況：

可見突變，動物發(fā)生了可由肉眼觀察到的變異,。如,，基本沒有被毛及胸腺發(fā)育不全的裸小鼠、裸大鼠等,。

生化突變,，動物的某一生化功能發(fā)生改變，甚至喪失,。如嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠,。

致死性或條件致死性突變，致死性突變有顯性和隱性兩種,，如鐮狀紅細(xì)胞貧血癥就是隱性致死性突變,。也有一些致死性突變，在某種條件下動物可以存活,，缺乏這種條件動物則會致死,。

突變系動物主要應(yīng)用于：

遺傳機制的研究，如作染色體的基因定位等;

人類疾病的動物模型,，是這類型動物的最主要的應(yīng)用領(lǐng)域,。有些突變使動物的免疫系統(tǒng)功能改變，有的使內(nèi)分泌系統(tǒng),、心血管系統(tǒng)功能發(fā)生改變,。從而為醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究，提供了在實驗動物身上復(fù)制各種人類疾病并加以研究的可能,。

突變系動物還可以用于其他的領(lǐng)域,，如，利用免疫缺陷動物作環(huán)境質(zhì)量監(jiān)測等,。

<五>系統(tǒng)雜交動物

兩個近交系動物之間,進行有計劃的交配,其繁殖的第一代,稱系統(tǒng)雜交動物,有時也包括回交一代的動物,。由于其個體的雜合性比較一致，致使其遺傳型和表現(xiàn)型都比較一致,。系統(tǒng)雜交動物一般不作繼續(xù)繁殖和近交系的培育,，避免在子二代之后，出現(xiàn)遺傳性狀的分離,。

系統(tǒng)雜交動物一般有如下特點：

具有雜交優(yōu)勢,，生命力強，表現(xiàn)為適應(yīng)性和抗病力強,，繁殖力高,，沒有近交系那種近交衰退的現(xiàn)象;

具有與近交系動物相類似的遺傳均質(zhì)性,，因而動物試驗的可重復(fù)性好;

國內(nèi)、外廣泛采用,，分布廣,，研究結(jié)果便于類比和交流。

系統(tǒng)雜交動物被廣泛地應(yīng)用作各個領(lǐng)域動物實驗的材料,。尤其是在生物醫(yī)學(xué)的實驗研究中有特別的用途,。如，雜交一代小鼠是研究外周血干細(xì)胞的重要材料,，近交系NZB與NZW的雜交一代是研究自身免疫缺陷的動物模型,，用雜交一代小鼠作單克隆抗體的研究，可獲得比用近交系動物更好的效果,。

<六>實驗動物的遺傳質(zhì)量監(jiān)測

遺傳質(zhì)量監(jiān)測的意義

實驗動物的遺傳監(jiān)測,，就是為了保證動物的品種、品系的遺傳質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)一致,，并使之在長期的繁殖生產(chǎn)中遺傳質(zhì)量保持穩(wěn)定不變,。

目前，實驗動物的品系已達數(shù)千個之多,，在培育,、保種，及繁殖生產(chǎn)中,，都有嚴(yán)格的要求,，但由于影響遺傳變異的因素很多，在動物的培育,、保種和繁殖,、升產(chǎn)過程中，仍然存在著發(fā)生遺傳變異或遺傳污染的可能,。對于新引進的動物,，或新導(dǎo)入的品系，更需要摸清其遺傳概貌,。因此,，建立遺傳質(zhì)量監(jiān)測手段，對確保實驗動物的遺傳質(zhì)量是必不可少的,。

遺傳質(zhì)量監(jiān)測常用的技術(shù)與方法

形態(tài)學(xué)方法,，包括有毛色基因測試法和下頜骨測量法等常用的方法。與其他方法相比,，形態(tài)學(xué)的監(jiān)測方法操作簡便,，費用低廉，不需要使用專門的儀器設(shè)備,，實用性強,，但精確度低,。

生化技術(shù)，目前常用的方法是醋酸纖維薄膜,、淀粉凝膠,、聚丙烯酰胺膠等為支持物的電泳方法，依據(jù)電泳染色譜帶上的生化位點表型,，確定品系的遺傳純度,，并可區(qū)分不同的品系。

免疫學(xué)技術(shù),，在免疫系統(tǒng)中，起主要作用的T及B細(xì)胞膜上有許多糖蛋白,，血清中也有補體和免疫球蛋白,，都可以作為遺傳標(biāo)記物，用血清學(xué)的方法加以應(yīng)用,。應(yīng)用于近交系動物遺傳監(jiān)測的免疫學(xué)技術(shù),，一般有血凝試驗、細(xì)胞毒試驗和免疫雙擴散技術(shù)等,。皮膚移植技術(shù)是通過同系異體皮膚移植成功與否,，來確定它們的組織相容性抗原是否同一，是目前測定近交系遺傳質(zhì)量的重要方法之一,。移植的部位有背部,、耳部、尾部等,。

上述方法主要用于對近交系動物的遺傳檢測,，對封閉群等動物，一般是通過數(shù)量性狀觀察為主的監(jiān)測,，來實現(xiàn)對其遺傳質(zhì)量的監(jiān)控,。數(shù)量性狀主要包括：種群的基本形態(tài)，如,，體重,、毛色、體型等;血生理常數(shù),，如,，白細(xì)胞、紅細(xì)胞,、血紅蛋白等;生殖生理數(shù)據(jù),，如，性周期,、懷孕期,、胎產(chǎn)仔數(shù)等,。也可采同下頜骨測量或輔以生化、免疫等技術(shù),，來實現(xiàn)對其遺傳質(zhì)量的監(jiān)控,。