近日，我校生理學(xué)系/細(xì)胞生理學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室曹濟(jì)民教授團(tuán)隊(duì)在中國(guó)科學(xué)院一區(qū)top期刊《International Journal of Biological Macromolecules》（IJBM）連續(xù)發(fā)表了題為“Crystal structure of F10 core protein from Mpox virus reveals its potential inhibitors”（2025 Jan; 284(Pt 1):138079. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2024.138079）和“Structure-based discovery of dual-target inhibitors of the helicase from Bagaza virus”（2025 Jan 5, online ahead of print. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2025.139536）的兩篇研究論文，分別成功解析了猴痘病毒F10核心蛋白和巴加扎病毒解旋酶的晶體結(jié)構(gòu),，并依據(jù)蛋白結(jié)構(gòu)，篩選出了相關(guān)抗病毒藥物,。IJBM為生物大分子研究領(lǐng)域的經(jīng)典國(guó)際期刊，目前為中國(guó)科學(xué)院一區(qū)top期刊,，IF=7.7,。在這兩篇論文中,，博士研究生趙蓉均為第一作者,，曹濟(jì)民教授、周鑫教授和王德平教授為共同通訊作者,。

1. 猴痘病毒（MPXV）F10核心蛋白的結(jié)構(gòu)解析及抑制劑篩選,。MPXV是痘病毒科的一種DNA病毒，感染人體后引起猴痘,。猴痘具有很高的傳染性,，并有一定的致死性，但尚無(wú)有效治療藥物。目前已報(bào)告了15600多例人猴痘病例和537例死亡病例,。MPXV的RNA聚合酶（RNAP）由RNAP核心酶和病毒早期轉(zhuǎn)錄因子（VETF）,、核苷三磷酸磷酸水解酶（NPH-I）、RNA聚合酶相關(guān)蛋白（Rap94）和F10核心蛋白等因子組成,，負(fù)責(zé)猴痘DNA的早期轉(zhuǎn)錄,。二聚體F10核心蛋白可穩(wěn)定Rap94的N端區(qū)域和NPH-I的C端結(jié)構(gòu)域，從而增強(qiáng)RNAP復(fù)合物的穩(wěn)定性,。該工作以1.5 Å的高分辨率解析了F10核心蛋白的晶體結(jié)構(gòu),，并將MPXV F10核心蛋白與已解析的痘苗病毒（VACV） RNAP的結(jié)構(gòu)進(jìn)行比對(duì)，確定了F10核心蛋白與NPH-I結(jié)合的空腔,。針對(duì)該空腔進(jìn)行了靶向F10核心蛋白的抗病毒藥物虛擬篩選,，發(fā)現(xiàn)28種化合物可作為潛在的MPXV抑制劑，首次篩選了靶向RNAP的抗MPXV藥物,，該研究提供了一種開(kāi)發(fā)抗猴痘藥物的新技術(shù)路徑,。

圖 1. MPXV F10在RNAP中的作用機(jī)制及針對(duì)F10篩選MPXV抑制劑的策略

2. 巴加扎病毒（BAGV）解旋酶（helicase）的晶體結(jié)構(gòu)解析及抑制劑篩選。BAGV是一種黃病毒,，以蚊蟲(chóng)為傳播媒介,，不僅引起了嚴(yán)重的禽類(lèi)死亡，人體感染后還會(huì)引起腦炎,。BAGV基因組編碼10種蛋白,，包括3種結(jié)構(gòu)蛋白和7種非結(jié)構(gòu)蛋白。BAGV的NS3蛋白的C端在BAGV復(fù)制過(guò)程中起解旋酶的作用,，利用ATP水解能量將病毒RNA雙鏈解開(kāi)以幫助病毒進(jìn)一步復(fù)制,。該工作解析了BAGV helicase的晶體結(jié)構(gòu)，揭示了該helicase中的NTP和RNA結(jié)合口袋,，可作為抗BAGV藥物的靶點(diǎn),。基于該解旋酶的晶體結(jié)構(gòu),，通過(guò)虛擬篩選,，發(fā)現(xiàn)了20種同時(shí)靶向NTP結(jié)合位點(diǎn)和RNA結(jié)合位點(diǎn)的化合物。并通過(guò)分子對(duì)接,、氨基酸突變分析,、等溫滴定量熱法（ITC）和ATP酶活檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)EGCG,、Quercitrin,、Citicoline sodium及Isochlorogenic acid C對(duì)BAGV解旋酶的雙靶點(diǎn)的親和力高，并能明顯抑制ATP酶的活性,，因而這四種化合物可能是最有前景的BAGV抑制劑,。該工作的亮點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)了BAGV helicase的雙靶點(diǎn)抑制劑，這為推進(jìn)針對(duì)BAGV以及其他黃病毒的創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)提供了新的策略。

圖2. 基于BAGV helicase結(jié)構(gòu)的虛擬篩選和分子對(duì)接發(fā)現(xiàn)BAGV的雙靶點(diǎn)抑制劑

（圖文/趙蓉）