隨著二代測序技術的發(fā)展，大量腫瘤樣本的全基因組或全外顯子測序結果被揭示，腫瘤組織中存在大量的體細胞突變。人類絕大多數的癌癥是由體細胞突變積累引起的。然而，由于缺乏明確的藥物作用靶點和藥物作用機制，目前仍無有效藥物可以抑制突變驅動者。因此，尋找驅動體細胞突變的關鍵靶點，并開發(fā)有效的化學預防劑來預防癌癥的發(fā)生和發(fā)展尤為重要。

鄭州大學生命科學學院陳春霞博士為第一作者，中山大學藥學院（深圳）高艷鋒教授和鄭州大學生命科學學院吳亞紅教授為通訊作者在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》期刊發(fā)表了題為“Identification of natural product 3,5-diiodotyrosine as APOBEC3B inhibitor to prevent somatic mutation accumulation and cancer progression”的研究論文。該研究圍繞體細胞突變驅動者展開了一系列研究。首先，作者通過泛癌突變數據發(fā)現APOBEC3B是泛癌體細胞突變的主要驅動者，是開發(fā)癌癥預防藥物的理想靶點。隨后，作者運用計算機輔助藥物篩選和酶活性實驗等方法，發(fā)現一種海帶來源的天然產物3，5-二碘酪氨酸能夠特異性親和APOBEC3B且有效抑制其脫氨酶活性，減少體細胞的突變積累，進而延緩癌前病變的進展，且無明顯毒副作用。在AOM/DSS誘導的結腸癌小鼠模型中，3，5-二碘酪氨酸與PD-1/PD-L1阻斷劑的聯合使用可以顯著阻止免疫抑制微環(huán)境的惡化，并且能夠有效減輕結腸炎反應。最后，作者發(fā)現3，5-二碘酪氨酸通過刺激腫瘤細胞分泌IL-15增加了腫瘤微環(huán)境中CD8⁺T淋巴細胞的比例和功能。該研究為靶向APOBEC3B小分子抑制劑的開發(fā)提供了新策略。

該研究工作得到了國家自然科學基金項目、廣東省“珠江人才計劃”創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)團隊項目和深圳市科技計劃項目的資助。