基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院杜江鋒教授團(tuán)隊(duì)與合作者《Advanced Functional Materials》發(fā)表研究成果：具有催化性能的鎢酸錳納米棒介導(dǎo)化學(xué)動(dòng)力治療聯(lián)合放療治療三陰性乳腺癌
三陰性乳腺癌（TNBC）約占全部乳腺癌的15-20%，由于其高侵襲性的生物學(xué)行為和精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)的缺乏，臨床現(xiàn)有治療手段治療效果不佳,，預(yù)后常較其他亞型的乳腺癌更差。因此,，亟需針對(duì)三陰性乳腺癌的新的治療策略。
圖1 MWP合成示意圖和協(xié)同CDT/RT治療三陰性乳腺癌過(guò)程
2023年6月20日,，山西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/藥學(xué)院/第一臨床醫(yī)學(xué)院杜江鋒教授團(tuán)隊(duì)與合作者發(fā)表的題為“Catalytic MnWO4 Nanorods for Chemodynamic Therapy Synergized Radiotherapy of Triple Negative Breast Cancer”的研究論文被《Advanced Functional Materials》(IF 19.92)雜志接收（EMID: a38ad786be4fd7a8）,。該研究設(shè)計(jì)合成一種新型化學(xué)動(dòng)力制劑和放療增敏劑——具有催化性能的鎢酸錳納米棒（MWP NRs），用于TNBC的協(xié)同化學(xué)動(dòng)力學(xué)/放療（CDT/RT）治療,。MWP NRs中的Mn2+可在H2O2和HCO3-存在的條件下,，觸發(fā)腫瘤被動(dòng)靶向的類(lèi)芬頓效應(yīng)。此外,，其順磁性也可用于癌癥影像學(xué)診斷,。另一方面，MWP NRs中存在高原子序數(shù)W（Z=74）,，可以增加腫瘤部位的X射線(xiàn)沉積進(jìn)而增敏RT,。同時(shí)，RT也增加了輻照腫瘤中的H2O2水平，提高了CDT的底物水平,，從而促進(jìn)了·OH的產(chǎn)生,。最終，MWP NRs在CDT/RT協(xié)同作用下產(chǎn)生細(xì)胞凋亡并有效抑制了腫瘤（圖1）,。
體外通過(guò)ESR和MB褪色反應(yīng)驗(yàn)證了MWP NRs在H2O2和HCO3-存在的條件下可產(chǎn)生類(lèi)芬頓效應(yīng),，且其催化效率與反應(yīng)溫度、pH和MWP NRs濃度呈相關(guān)關(guān)系（圖2）,。
圖2 MWP介導(dǎo)的類(lèi)芬頓效應(yīng)及其影響因素考察情況
細(xì)胞水平考察了X射線(xiàn)對(duì)4T1細(xì)胞H2O2水平的影響,，結(jié)果如圖3所示：經(jīng)過(guò)X射線(xiàn)輻照后，4T1細(xì)胞上清液及細(xì)胞質(zhì)中的H2O2水平發(fā)生變化,，并隨著輻射劑量的增加,，H2O2水平出現(xiàn)了較為明顯的提升。
圖3 X射線(xiàn)提高4T1細(xì)胞H2O2水平情況檢測(cè)
為探究CDT/RT協(xié)同治療的潛在機(jī)制,，本研究通過(guò)激光共聚焦顯微成像、qPCR,、WB等方法,，發(fā)現(xiàn)MWP NRs可能通過(guò)影響DNA雙鏈損傷修復(fù)過(guò)程（HR及NHEJ途徑）進(jìn)而延緩DNA損傷修復(fù)，最終將細(xì)胞周期調(diào)整至放療敏感的G2/M期,，產(chǎn)生有效的放療增敏效應(yīng),，增敏比可達(dá)1.45（圖4）。
圖4 MWP NRs介導(dǎo)CDT/RT協(xié)同治療潛在機(jī)制
最后通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)考察MWP NRs介導(dǎo)的協(xié)同治療有效性,，結(jié)果如圖5所示：CDT/RT聯(lián)合治療可有效抑制腫瘤的生長(zhǎng),，腫瘤抑制率高達(dá)80.4%。同時(shí),，對(duì)分組治療后的腫瘤組織進(jìn)行切片后可見(jiàn)：聯(lián)合治療組具有更為稀疏的細(xì)胞核分布,、低表達(dá)的Ki67和與之對(duì)應(yīng)的高表達(dá)的cleaved Caspase 3和TUNEL水平。此外,，治療過(guò)程并未對(duì)小鼠體重造成明顯影響,，表明MWP NRs具有良好的生物安全性。
圖5 體內(nèi)水平MWP NRs介導(dǎo)CDT/RT協(xié)同治療三陰性乳腺癌
MWP NRs作為一種新型化學(xué)動(dòng)力學(xué)制劑和放療增敏劑首次被報(bào)道用于協(xié)同CDT/RT治療TNBC,。MWP NRs介導(dǎo)的CDT/RT協(xié)同治療,，通過(guò)Mn觸發(fā)類(lèi)芬頓反應(yīng)擾亂細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)，通過(guò)損害HR和NHEJ途徑延緩RT誘導(dǎo)的DSB修復(fù),，并將細(xì)胞周期調(diào)整至放射敏感的G2/M期,；W元素介導(dǎo)放療增敏和輻照腫瘤部位H2O2水平提升以增敏CDT，最終達(dá)到有效抑制三陰性乳腺癌的目的,。最重要的是,，MWP NRs合成簡(jiǎn)單、組分單一、可重復(fù)性強(qiáng),，為其臨床轉(zhuǎn)化提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ),。
這項(xiàng)研究的第一作者是山西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)2020級(jí)碩士趙斌，共同第一作者是山西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2021級(jí)碩士馬智力,。山西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/藥學(xué)院/第一臨床醫(yī)學(xué)院杜江鋒教授,，中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院/金鳳實(shí)驗(yàn)室田甘教授、張瀟教授為共同通訊作者,。該研究獲國(guó)家自然科學(xué)基金（81971747,，81901889，31900996）,、重慶市自然科學(xué)基金（cstc2020jcyj-msxmX0061）,、西南醫(yī)院?jiǎn)?dòng)經(jīng)費(fèi)（41CZDN）、山西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（201903D121110）等項(xiàng)目資助,。
