三類外周T細胞淋巴瘤基因突變譜的特點及臨床意義
T細胞淋巴瘤可以是惰性的或侵襲性的，占所有NHL的12%。由于NK細胞與T細胞密切相關，它們的惡性腫瘤也包括在該分類中。PTCL的起源是來自胸腺后的成熟T細胞或NK/T細胞，是一組非霍奇金淋巴瘤（NHL），具有高度異質(zhì)性的形態(tài)學變化。根據(jù)2020年修訂的WHO淋巴瘤分類，成熟T和NK細胞淋巴瘤和淋巴增生性疾病的分類超過27種亞型[1]。PTCL主要包括8個亞型，包括PTL.NOS、AITL、ALK+ ALCL、ALK-ALCL、腸病相關T細胞淋巴瘤（EATL）、單形上皮性腸T細胞淋巴瘤（MEITL，也稱為EATL-II型）、具有TFH表型的外周T細胞淋巴瘤（PTCL-TFH）和濾泡T細胞淋巴瘤（FTCL）。
NHL也可分為惰性或侵襲性疾病。惰性淋巴瘤的特點是病程長，一般對標準化療有抵抗力，而侵襲性疾病通常有急性表現(xiàn)，有B型癥狀，病情發(fā)展迅速。皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）被認為是惰性的，而包括其余的PTCL則被認為是侵襲性的。三分之二的CTCL是由放線菌病（MF）和塞扎里綜合征（SS）組成。PTL.NOS是PTCL中最常見的，其次是ALCL和AITL。
根據(jù)NCCN腫瘤學臨床實踐指南，2020版T細胞淋巴瘤中。大約30-50%的T細胞淋巴瘤沒有進一步分類，被稱為PTL.NOS。在中國所有的NHL病例中，大約25-30%是PTCLs，明顯高于歐美國家（10-15%）。目前，一線治療仍然是CHOP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松龍）或類似CHOP的方案（CHOEP）。然而，除了ALK+ ALCL外，大多數(shù)PTCL都是高度惡性的。惡性程度高，病程兇險，臨床效果差，一線治療后緩解率低，復發(fā)頻繁。
表觀遺傳學是指基因表達的變化在不改變DNA序列的情況下發(fā)生的現(xiàn)象。發(fā)生而不改變DNA序列的現(xiàn)象，并且細胞調(diào)節(jié)的一些表觀遺傳學機制包括組蛋白修飾、DNA甲基化、非編碼RNA的影響，以及染色質(zhì)重組。異常的HDACs(組蛋白脫乙酰酶)的活動經(jīng)常影響基因表達，導致腫瘤抑制基因的表觀遺傳學沉默和致癌基因的激活。在PTCL中已經(jīng)觀察到特別是RHOA基因(Ras同源家族成員A) G17V、異檸檬酸脫氫酶(IDH2)和Ten-Eleven易位-2(TET2)突變更有可能導致亞型表現(xiàn)為T-濾泡型輔助表型，如AITL和PTL.NOS等。組蛋白修飾基因的突變與PTCL的疾病進展有關。使T淋巴瘤細胞對表觀遺傳藥物敏感。在AITL和PTL.NOS之間存在一些突變基因的相似性，如TET2和腫瘤抑制因子DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A (DNMT3A)在原始干細胞中存在異常。
在最近修訂的2017年WHO分類中，被定義為nPTCL-TTFH并被納入的一種亞型，即 "AITL和其他TFH細胞來源的T細胞淋巴瘤"。該類別中的腫瘤細胞，包括AITL、nPTCL-TFH、NPTCL-TFH和AITL-TFH，都是TFH細胞來源的腫瘤。這一類的腫瘤細胞包括AITL、nPTCL-TFH和濾泡T細胞淋巴瘤(FTCL)，必須至少表達以下兩項（最好是三項）： 基于IHC的TFH標志物：CD10、BCL6轉(zhuǎn)錄抑制器（BCL6）、程序性細胞死亡1（PDCD1/CD279/PD-1），C-X-C動點趨化因子配體13（CXCL13），趨化因子受體5（CXCR5），誘導性T細胞成本刺激（ICOS）以及信號淋巴細胞活化分子相關的蛋白（SAP）。
根據(jù)GEPs將PTL.NOS進一步分類如下：PTL. NOS具有1型輔助T細胞（Th1）特征，表達T-bet（TBX21）和其靶點為PTCL-TBX21（49%的PTL.NOS）；PTL.NOS具有Th2特征并表達GATA結(jié)合蛋白3（GATA3）及其靶點的PTCL-GATA3（33%）；以及PTL.NOS兩者均無特征，為 "無法分類"（18%）。PTCL-GATA3亞組的患者預后比PTCL-TBX21亞組中的患者差。Wang等研究GATA3的表達區(qū)分了具有不同分子特征的PTL.NOS亞組。Lone W [39]等報道，GATA3的表達區(qū)分了一個PTL.NOS亞組，具有明顯的分子特征，Th2特征和不良預后。PTCL-GATA3亞組的激進的臨床過程可能是由于致癌途徑的高活性和相對于PTCL-TBX21而言，該組患者的基因組異常情況更為復雜。與PTCL-TBX21相比，該組的基因組異常更為復雜。
ALCL是一組CD30+成熟T細胞淋巴瘤，具有相同的形態(tài)學和免疫表型特征，但在臨床和遺傳特征上表現(xiàn)出異質(zhì)性。目前，各種類型的間變性大細胞淋巴瘤約占全世界PTCL的15%[40]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的造血和淋巴組織腫瘤分類，ALCL有四種亞型:ALK+ALCL)、ALK?ALCL)、原發(fā)性皮膚ALCL (pcALCL)和乳房植入物相關ALCL (BIA-ALCL)。分子遺傳學表現(xiàn)也為多種，如：大多數(shù)病例(約80%)顯示染色體易位t(2;5)，導致2p23位點的ALK基因與5q35位點的核磷胺(NPM)基因融合。嵌合ALK融合蛋白的存在提示在這些淋巴瘤的進展中起著至關重要的作用[41]。總而言之，13%的病例涉及原肌凝蛋白3 (TPM3: 1q25)， 1%的病例涉及IMP環(huán)水解酶/5氨基咪唑-4-羧酰胺核糖核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶(ATIC: 2q35)， 1%的病例涉及trk融合基因(TFG: 3q12.2)。其他易位的發(fā)生率均低于1%，包括肌凝蛋白重鏈9 (MYH9: 22q11.2)、格網(wǎng)蛋白重鏈(CLTC: 17q23)、原肌凝蛋白4 (TPM4: 19p13.1)、moesin (MSN: Xq11-12)、無名指蛋白213 (RNF213: 17q25)。所有突變易位導致ALK -酪氨酸激酶激活，這是發(fā)生間變大細胞淋巴瘤的一個重要環(huán)節(jié)。
組成性活性的ALK融合蛋白通過磷酸化以及較多信號通路的激活誘導腫瘤發(fā)生。信號轉(zhuǎn)換器和轉(zhuǎn)錄激活因子3 (STAT3)的致癌活性是通過其對參與細胞周期、死亡、免疫系統(tǒng)、脈管系統(tǒng)和代謝的多種靶基因的控制介導的。STAT3通過模擬生理促生長信號，如IL2和TCR信號通路，促進腫瘤細胞增殖和存活，在ALCL的形成中發(fā)揮關鍵作用。最近的研究表明，干擾素調(diào)節(jié)因子4 (IRF4)是STAT3的關鍵靶基因，通過激活轉(zhuǎn)錄因子MYC促進腫瘤細胞存活。然而，獨立于IRF4基因突變(易位或過表達)，IRF4被證明可以誘導ALCL腫瘤細胞存活。這一過程被描述為骨髓瘤細胞中的一個自動調(diào)節(jié)電路，IRF4直接靶向MYC，同時也作為MYC轉(zhuǎn)激活[45]的直接靶點。目前ALCL的治療CHOP是應用最廣泛的治療方案。多項研究發(fā)現(xiàn)，五年后的總生存率和無進展生存率(PFS)分別超過70%和60%。在一項主要的分析中，德國高級別非霍奇金淋巴瘤研究組(Deutsche Studiengruppe hoch惡性非霍奇金淋巴瘤研究組)研究在CHOP中添加依托泊苷，通常以CHOEP的形式(依托泊苷，第1、2和3天100 mg/sqm)。
AITL、PTL.NOS和ALCL在PTCL中是較為常見的三種，這三類均具有復雜的遺傳學改變，極具有異質(zhì)性，預后也不同，相比較而言，PTL.NOS預后最差，異質(zhì)性最強，表現(xiàn)在形態(tài)學方面也如此。AITL在形態(tài)學及免疫組織化學方面都有一定的特點，對應的分子基因的突變也有一定的特點；ALCL形態(tài)學更有特點，典型的異常細胞及CD30的彌漫強表達就可以讓我們做出診斷，遺傳學上也有一些明確的分子遺傳學的改變；PTL.NOS形態(tài)學存在很多異質(zhì)性，沒有明確形態(tài)特點及免疫組織化學的表達，分子遺傳學目前也僅僅認識到一部分，可能和不同的基因通路相關的分子改變，但研究此類淋巴瘤還是難上加難，應該應用二代測序、蛋白芯片等高通量技術，來探究其分子遺傳學里更多的基因改變，從而可以更好地了解腫瘤發(fā)展的分子基礎，并為腫瘤的干預及治療尋找新的基因靶點。
利用1021個基因靶向測序，檢測了41例PTLC和4例反應性淋巴的基因突變位點，其中1例ALCL未檢測出突變基因，其余病例中發(fā)現(xiàn)210個基因突變點，PTL.NOS16例中檢測到90個突變基因，AITL17例中檢測到95個突變基因，ALCL7例中檢測到25個突變基因，基因突變頻率較高的6個基因依次為：TET2、RHOA、DNMT3A、 致癌轉(zhuǎn)錄因子(TCF3)、小突觸前體細胞基質(zhì)蛋白(PCLO)、(F-Box和WD重復結(jié)構(gòu)域包含7)FBXW7。這些基因分別在三類淋巴瘤中均有不同得突變率，如：TET2、DNMT3A、TCF3、FBXW7、PCLO。可能提示三類T細胞淋巴瘤之間存在一定的交叉改變，在AITL中TET2表達率94%，RHOA82%，DNMT3A47%，IDH2 41%，TCF341%，PCLO24%，F(xiàn)BXW724%。在PTL.NOS中TET2表達率為38%，PCLO38%，F(xiàn)BXW7 38%、TP53 31%、TCF3C25%、DNMT3A25%、共濟失調(diào)毛細血管擴張突變基因（ATM）19%。在ALCL中TCF3 43%、ERBB2受體酪氨酸激酶4 (ERBB4) 29%、PCLO29%、DNMT3A29%、TET2 29%、FBXW7 29%。（圖1）
圖1 全部病例基因突變?nèi)皥D
我們的課題組發(fā)現(xiàn)PTCL中GATA3陽性組的VAF（一種新腫瘤標記物）中位值高于陰性組，提示GATA3陽性組與腫瘤負荷相關，而與檢測出了突變基因未發(fā)現(xiàn)有相關性，可能說明GATA3/TBX21分組與PTCL不同于突變基因譜在疾病中發(fā)揮的作用。（圖2）
圖2 PTCL中GATA3/TBX21與VAF中位值的關系
另外總結(jié)三類外周T細胞淋巴瘤中所有基因的突變比例和突變基因的種類，發(fā)現(xiàn)在AITL和PTL.NOS 間存在共同的基因突變類型如：TET2、DNMT3A、TCF3、PCLO及FBXW7。在AITL中RHOA和IDH2表達較特殊，僅在AITL中檢測到這兩種基因的突變，而且突變率較高，提示此種基因可能作為鑒別AITL和PTL.NOS的特點基因，在病理診斷中可以做為一種鑒別的手段，而且有關報道也提出了存在RHOA和IDH2突變時，對應的AITL形態(tài)學上也極具特點，鏡下表現(xiàn)為大片異型透亮細胞，圍繞在增生的高內(nèi)皮靜脈周圍，還會混雜一些免疫母細胞及漿細胞、組織細胞及嗜酸性粒細胞。這些改變都可能提示在基因改變的背景下PTCL會呈現(xiàn)出不同形態(tài)學的特點。ALCL發(fā)生TCF3基因突變較高，同時存在PCLO的突變，雖然比例不高，但可以提示與PTL.NOS的基因中也是存在交叉的。ALCL也是一類極具形態(tài)學特點的淋巴瘤，推測是否是TCF3突變基因的引導下形態(tài)學才會出現(xiàn)奇異核、馬蹄核及腎形核等特點，周圍炎細胞浸潤。同樣在PTL.NOS出現(xiàn)TCF3突變時總結(jié)其形態(tài)學特點，可能也會出現(xiàn)怪異核形及炎細胞浸潤，在PTL.NOS沒有形態(tài)學特點的情況下，借助基因的改變可能也是一種有效診斷手段。
我們實驗結(jié)果顯示基因突變數(shù)據(jù)與此類文獻也非常接近，尤其在PTL.NOS和AITL中存在TET2可能提示在原始造血干細胞發(fā)生表觀遺傳相關的一些基因突變，如TET2、DNMT3A，DNMT3A是髓系淋巴瘤和T細胞淋巴瘤中最常發(fā)生突變的基因。DNMT3A突變包含幾個點突變，R882H、R882C突變是最常見的突變。最近的研究發(fā)現(xiàn)DNMT3A R882突變與復發(fā)、不完全緩解率和低平均生存時間相關，常在急性淋巴細胞白血病中存在突變。有報道表明，DNMT3A或其突變體的缺失會導致造血干細胞的異常增殖，轉(zhuǎn)化為對化療藥物有抗藥性的白血病前干細胞，并導致AML患者復發(fā)[52]。TET2和DNMT3A同時參與調(diào)控DNA甲基化，異常時導致DNA甲基化失調(diào)，發(fā)育成異常的T或B細胞，再經(jīng)過第二次基因突變后引起CD4陽性的T細胞發(fā)生單克隆增殖，從而成為T細胞淋巴瘤。同時如果B細胞在接受微環(huán)境的影響及EBV病毒的感染也會發(fā)展成B細胞淋巴瘤。Bustelo XR等人認為DNMT3A在CD8 +外周T細胞淋巴瘤中是一種單倍不足的腫瘤抑制因子。DNMT3A的表達降低與抑癌因子p53的下調(diào)有關，這也可能有助于CD8 + PTCL的發(fā)病機制。
TCF3功能異常時，可刺激B細胞受體信號，特別是通過激活PI3K激酶途徑來完成。多數(shù)異常表現(xiàn)在B細胞淋巴瘤中，AITL中B細胞分布較PTL.NOS多，而且存在異常，可能檢出較高的TCF3突變也和異常的B細胞較多有關[54]。我們的研究結(jié)果中TCF3突變主要集中在ALCL和AITL中，可能提示在這兩種T細胞淋巴瘤中存在PI3K激酶通路的異常及B細胞的異常作用。如在裸T細胞型ALCL中與B細胞淋巴瘤難以區(qū)分，可能就是在基因的異常方面出現(xiàn)了一些相似的改變，引起形態(tài)學上的混淆。
PCLO是脊椎動物特有的基因，它編碼突觸前活動區(qū)(介導神經(jīng)遞質(zhì)釋放的專門區(qū)域)的大量蛋白質(zhì)成分。10-12 Piccolo已被發(fā)現(xiàn)與突觸前f -肌動蛋白相互作用并控制其組裝，這對調(diào)節(jié)突觸囊泡周期很重要，這表明它可能通過這種相互作用調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放有趣的是，人類PCLO的突變不僅導致突觸功能障礙，還導致大腦和小腦容量的損失，這表明嚴重的神經(jīng)元損失。突觸活性對于防止細胞凋亡至關重要，因此可以想象PCLO缺失導致的突觸退化會觸發(fā)神經(jīng)元中的凋亡信號。有研究表明PCLO可能在鈣感測中起作用。在包括DLBCL、PTCL等在內(nèi)的多種腫瘤中，通過全外顯子測序檢測到PCLO突變。在膠質(zhì)母細胞瘤間質(zhì)亞型中，PCLO突變已被證明與預后不良相關， 我們研究的結(jié)果顯示PCLO基因突變組預后相對較差，雖然目前其與PTCL預后的相關性尚未報道，但出現(xiàn)預后差的提示，可能也需要進一步的探究工作，來解決其作用機制和對PTCL的作用。
在PTL.NOS中檢測到共濟失調(diào)毛細血管擴張突變（ATM）基因的異常，而且ATM突變組的預后也是較差的，關于這個基因我們還需要進一步研究。共濟失調(diào)毛細血管擴張癥是常染色體的以進展為主要特征的隱性疾病小腦性共濟失調(diào)，眼部毛細血管擴張免疫缺陷[65]。這種疾病是由基因突變引起的共濟失調(diào)毛細血管擴張突變(Atm)基因。ATM基因產(chǎn)物Atm是一種含有3050個氨基酸的蛋白激酶，屬于磷酸肌醇3激酶相關蛋白激酶超級家族。ATM主要位于細胞核中，盡管在與過氧化物酶體相關的細胞質(zhì)中也發(fā)現(xiàn)了ATM。ATM作為一種多功能蛋白激酶，通過調(diào)節(jié)多種底物的磷酸化，在細胞周期控制、DNA損傷與修復、細胞生存與死亡等方面發(fā)揮著至關重要的作用。當這個基因發(fā)生異常時，細胞周期和DNA修復等功能失調(diào)，引起的腫瘤的發(fā)生發(fā)展。對于這個新認識的基因我們還有待于進一步研究，發(fā)現(xiàn)其在T細胞淋巴瘤中的作用及意義。
綜合對比分析三類PTCL之間的基因突變的關系，發(fā)現(xiàn)TET2、IDH2及RHOA在AITL中顯著高突變。充分說明這三個突變基因在AITL還是有一定的特征性改變，能夠鑒別AITL與其他T細胞淋巴瘤的同時，也在形態(tài)學上給予了一定的提示作用。這也提示在PTCL中的各種形態(tài)學的背景下隱藏著不同類型基因的改變特點，我們應該進一步擴大病例數(shù)據(jù)的基礎上，總結(jié)歸納出各類淋巴瘤不同基因下形態(tài)學的特點。（圖3）
圖3 PTL.NOS、AITL和ALCL基因突變相關分析圖
研究發(fā)現(xiàn)的相關突變基因TET2、IDH2、RHOA、DNMT3A、TCF3、PCLO、ATM及FBXW7等，與最近的測序研究確定了TET2、RHOA、DNMT3A和IDH2的反復突變和相互作用較類似，提出了以TET2為代表的表觀遺傳調(diào)控在解釋AITL多步驟、多譜系的腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮著越來越重要的作用，為AITL患者提供了新的研究方向和治療策略，推測TET2可能可以作為AITL今后治療的靶點。我們的研究分析發(fā)現(xiàn)TET2和RHOA突變組的PTCL預后較差，也能間接的指出其基因發(fā)生突變更易引起的腫瘤事件，所以提示我們應該診斷這類基因及相關分子機制通路尋找靶點，指導治療。
目前研究發(fā)現(xiàn)TCF3、PCLO、ATM及FBXW7在腫瘤發(fā)生的機制中的具有重大作用，致癌轉(zhuǎn)錄因子（TCF3）功能異常時，可刺激B細胞受體信號，進而發(fā)生B細胞淋巴瘤。FBXW7影響細胞存活、細胞增殖、腫瘤侵襲、DNA損傷修復、基因組不穩(wěn)定性和端粒生物學等許多調(diào)控功能。ATM作為一種多功能蛋白激酶，通過調(diào)節(jié)多種底物的磷酸化，在細胞周期控制、DNA損傷與修復、細胞生存與死亡等方面發(fā)揮著至關重要的作用。有研究表明PCLO在鈣感測中起作用，在包括DLBCL、外周T細胞淋巴瘤等在內(nèi)的多種腫瘤中，通過全外顯子測序檢測到PCLO突變，在膠質(zhì)母細胞瘤間質(zhì)亞型中，PCLO突變已被證明與預后不良相關。它們的突變在淋巴瘤的預后意義中可能也有一定的提示作用，我們研究預后分析結(jié)果顯示PCLO突變組和ATM突變組預后較差的，也許能說明它們可能是獨立的預后因素，進而在分子機制通路方面可能也有所提示，為今后T細胞淋巴瘤診療與評估預后尋找靶點。（圖4-5）
圖4 ATM與PTCL預后的相關性分析圖
圖5 PCLO與PTCL預后的相關性分析圖
VAF是基因組中特定位置突變分子數(shù)量占野生型分子總數(shù)的比例，與臨床特征和預后密切相關，被認為是一種新的腫瘤負荷生物標志物。Fu等人發(fā)現(xiàn)TP53 . y88c和LATS2 . f972l的VAF在B細胞淋巴瘤合并CR患者中降低。非DNMT3A克隆的中位VAF從自體干細胞移植(ASCT)時的1%增加到診斷治療相關髓系腫瘤(tMNs)時的37%。我們研究發(fā)現(xiàn)，骨髓
受累的患者，VAF最大值和中位值均升高。此外，我們觀察到最大值VAF患者與中位值VAF患者，OS和PFS較差。（圖6-7）
圖6 PTCL在VAF中位數(shù)值下的生存分析圖
圖7 PTCL在VAF最大值下的生存分析圖
綜上總結(jié)，本研究通過對高通量測序發(fā)現(xiàn)三類PTCL的基因突變譜，在三類T細胞淋巴瘤之間存在共同的基因，同時也各自發(fā)現(xiàn)了每類中相對獨有的一些基因，提示有些獨特的基因可以直接做為鑒別診斷哪類T細胞淋巴瘤的一個依據(jù)，而且不同基因的突變可能出現(xiàn)形態(tài)學上特異性。今后我們將擴大標本量，在蛋白水平等方面驗證這些基因在PTCL中的作用，從而為臨床治療和診斷及評估預后的理論依據(jù)。
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