山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院成功診治罕見急性間歇性卟啉病，新致病位點c.1078_1132del為ClinVar收錄
罕見病，又稱“孤兒病”，泛指一類發(fā)病率極低的疾病。2018年5月22日，國家衛(wèi)生健康委員會為首的5個部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，卟啉病是目錄之一。
急性間歇性卟啉病（Acute Intermittent Porphyria，AIP，MIM # 176000）是一種常染色體顯性遺傳的疾病，是由HMBS酶缺陷引起的卟啉病。由于疾病的罕見性和復(fù)雜性，即使醫(yī)療發(fā)達的國家，在臨床工作中也容易被誤診和漏診。
山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科在楊靜教授的帶領(lǐng)下于2016年成功診治急性間歇性卟啉病1例（先證者），并對該患者予以基因水平的確診，其對其家系予長期生活指導(dǎo)和隨訪。經(jīng)測序分析，該患者在責(zé)任基因HMBS上發(fā)現(xiàn)一新突變位點C.1078_1132delGCCCATTAACTGGTTTGTGGGGCACAGATGCCTGGGTTGCTGCTGTCCAGTGCCT（簡稱C.1078_1132del），該突變位點盡管刪除了55個堿基，但刪除位點靠近基因末端，本團隊對其致病性進行了進一步判讀。
該突變作為致病突變?yōu)镃linVar數(shù)據(jù)庫收錄（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/submitters/506477/）。
1先證者資料
先證者2016年4月開始發(fā)病，先后多家醫(yī)院診斷為“胃腸炎”、 “不完全腸梗阻”、“癲癇”，并伴有低鈉血癥、低鉀血癥、高膽紅素血癥、持續(xù)性的下肢無力和疼痛，竇性心動過速，高血壓、貧血、肝損傷，胰酶升高。在住院期間，曾排出棕色尿液促進了對AIP的診斷。最終，尿PBG陽性和尿鉛陰性確認了AIP。
A 頭顱MRI顯示正常 B腹部平片示腸脹氣 C 棕色尿液
圖1-1 先證者發(fā)作的臨床資料
圖1-2 先證者發(fā)作病史
2先證者DNA基因測序結(jié)果分析
在先證者及其家系的DNA基因檢測中發(fā)現(xiàn)了一個雜合突變C.1078_1132del，該突變在HMBS基因3’端一個的突變點，該突變刪除了55個堿基對，刪除的堿基囊括了編碼區(qū)的最后6個堿基、終止密碼子丟失和3’非編碼區(qū)的46個堿基，理論上可能造成了讀框移碼、終止密碼子的缺失，3’UTR損害，導(dǎo)致嚴重損害。新的突變導(dǎo)致HMBS蛋白發(fā)生巨大變化，預(yù)測的氨基酸從第360個氨基酸發(fā)生了變化(紅色)。
圖2
3突變效應(yīng)預(yù)測分析結(jié)果
圖3
由軟件預(yù)測突變效應(yīng)，該突變可能會導(dǎo)致氨基酸序列改變、框移突變、剪切點位置改變，在突變后的HMBS基因序列，直到最后一個堿基，未發(fā)現(xiàn)新生成的終止密碼子，如果這些堿基均可以順利翻譯的話，可獲得一個延長為432個氨基酸的蛋白，與野生型蛋白序列相比，原有的A360和H361兩個氨基酸丟失，另外增加了73個氨基酸。進一步分析提示突變蛋白的延長的尾巴可能影響了原有的催化結(jié)構(gòu)域。
該項工作體現(xiàn)了精準(zhǔn)醫(yī)療的理論與實踐。對本突變位點致病性的詮釋豐富了基因突變庫，并進一步證實了該病多數(shù)突變具有“家族特異性”，在臨床上有助于指導(dǎo)基因攜帶者的家屬避免誘因，防治發(fā)病。生物信息軟件的應(yīng)用，為該團隊進一步功能驗證工作奠定了堅實基礎(chǔ)。
該工作于2018年9月在線發(fā)表于學(xué)術(shù)期刊Medicine，題為“A novel 55-basepair deletion of hydroxymethylbilane synthase gene found in a Chinese patient with acute intermittent porphyria and her family”(DOI: 10.1097/MD.0000000000012295)。楊靜是本文的通信作者，任毅為第一作者。
