近日，我校細(xì)胞生理學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院食管癌發(fā)病機(jī)理及臨床轉(zhuǎn)化研究所聯(lián)合四川大學(xué)華西醫(yī)院在國際期刊《Genome Medicine》（中國科學(xué)院一區(qū)TOP期刊，IF=10.40）發(fā)表了題為“Multi-omics analysis reveals immunosuppression in oesophageal squamous cell carcinoma induced by creatine accumulation and HK3 deficiency”的論文。我校博士生高迎真為第一作者，張玲教授、崔永萍教授、成曉龍教授為共同通訊作者。

食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）是我國食管癌的主要類型，約占全國食管癌90%。其異質(zhì)性高，5年生存率僅20%。近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）等免疫療法雖有一定療效，但僅30%-40%的患者能夠從中受益，且耐藥現(xiàn)象普遍存在。深入探究ESCC的免疫微環(huán)境異質(zhì)性和免疫抑制機(jī)制，對于發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)、提升免疫治療效果具有至關(guān)重要的意義。

研究人員通過對ESCC的代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析，詳細(xì)描繪了ESCC中的蛋白-代謝景觀，并結(jié)合先前的基因組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，豐富了ESCC的分子特征。進(jìn)一步基于蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)鑒定出三個代謝-免疫特征顯著差異的亞型（S1、S2和S3），并開發(fā)了亞型預(yù)測模型。S3亞型表現(xiàn)出最差的預(yù)后，其免疫微環(huán)境顯著抑制，表現(xiàn)為M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）浸潤增加，而CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和NK細(xì)胞浸潤減少。肌酸累積和己糖激酶3（HK3）蛋白表達(dá)降低是S3型的兩個特征。研究人員隨后通過動物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肌酸累積與HK3降低可能介導(dǎo)一種能量轉(zhuǎn)化，二者通過重編程TAMs的能量代謝，協(xié)同驅(qū)動TAMs向M2型極化，重塑ESCC免疫抑制型微環(huán)境。

該研究通過多組學(xué)分析，從代謝-免疫交互視角解析了ESCC的微環(huán)境異質(zhì)性，揭示了ESCC中肌酸積累和HK3缺乏對ESCC腫瘤微環(huán)境的重塑作用，強(qiáng)調(diào)了代謝重編程在腫瘤免疫抑制中的重要性。研究結(jié)果為靶向肌酸代謝以提高ESCC免疫治療和靶向治療效果提供了新思路。

崔永萍教授領(lǐng)銜的食管癌發(fā)病機(jī)理及臨床轉(zhuǎn)化研究團(tuán)隊(duì)長期致力于食管癌致病機(jī)理研究。團(tuán)隊(duì)取得的系列原創(chuàng)性成果，為闡明食管癌致病機(jī)制及分子分型、尋找有效的診斷標(biāo)志物、藥物靶點(diǎn)和制定臨床精準(zhǔn)治療方案提供了理論依據(jù)。

（圖文/高迎真）